Secondo l'antica Passio di San Genesio, la sua vita si svolse a Roma durante il regno dell'imperatore Diocleziano, nel periodo delle persecuzioni contro i cristiani. Genesio era un mimo e attore e faceva parte di una compagnia teatrale che si esibiva davanti all'imperatore e alla popolazione.
Un giorno venne rappresentata una commedia destinata a ridicolizzare il sacramento del Battesimo cristiano. Genesio interpretava la parte di un uomo gravemente malato che, sentendosi vicino alla morte, chiedeva di essere battezzato.
La scena prevedeva che altri attori impersonassero un sacerdote e dei cristiani. Il rito veniva rappresentato in forma burlesca davanti al pubblico, con l'intento di suscitare il riso e deridere la fede cristiana.
Secondo il racconto agiografico, mentre la scena del battesimo veniva rappresentata, Genesio ebbe una profonda esperienza spirituale e si convertì improvvisamente al cristianesimo.
La tradizione racconta che, nel momento in cui ricevette l'acqua sul capo, vide una visione celeste e comprese la verità della fede cristiana. Quella che per gli altri attori e per il pubblico era soltanto una rappresentazione teatrale cessò improvvisamente di essere tale per lui.
Terminata la scena, Genesio dichiarò pubblicamente di essere diventato cristiano e affermò di voler rinunciare al culto degli dèi pagani per seguire Cristo.
Iniziňialmente gli spettatori credettero che anche quella dichiarazione facesse parte della commedia. Quando però Genesio confermò di essersi realmente convertito, l'imperatore Diocleziano comprese che l'attore non stava più recitando.
Secondo la tradizione, Genesio venne interrogato e invitato a rinnegare la fede appena abbracciata. Rifiutò però di tornare al culto pagano e professò apertamente la propria fede in Gesù Cristo.
Fu quindi sottoposto a torture per costringerlo ad abiurare. Nonostante le sofferenze, rimase fedele alla sua scelta e continuò a dichiararsi cristiano.
La tradizione narra che, dopo essere stato torturato, Genesio venne condannato a morte e decapitato.
La data tradizionale del suo martirio è generalmente collocata durante la persecuzione di Diocleziano, ma le fonti antiche non consentono di stabilire con certezza l'anno preciso della sua morte.
La vicenda di San Genesio di Roma è conosciuta soprattutto attraverso una tradizione agiografica sviluppatasi in epoca successiva al presunto martirio. Gli studiosi hanno inoltre rilevato una possibile sovrapposizione tra la sua figura e quella di San Genesio di Arles, anch'egli martire e celebrato il 25 agosto.
Alcune fonti storiche e agiografiche ritengono infatti possibile che il Genesio venerato a Roma e quello di Arles siano due tradizioni nate attorno alla stessa figura, mentre il culto romano avrebbe sviluppato nel tempo la celebre leggenda dell'attore convertito durante uno spettacolo. Nonostante queste incertezze, il culto di Genesio come martire fu presente a Roma e un antico oratorio a lui dedicato sorgeva presso il cimitero di Sant'Ippolito lungo la via Tiburtina.
La figura di San Genesio di Roma ebbe una larga diffusione nella tradizione cristiana. Proprio per il racconto della sua conversione avvenuta mentre esercitava il mestiere di attore, venne considerato il patrono degli attori, dei teatranti e degli artisti dello spettacolo.
La sua storia continua a essere ricordata come quella di un uomo che, secondo la tradizione, iniziò a rappresentare una fede che non conosceva e finì per abbracciarla fino al martirio.
San Genesio di Roma è venerato come attore e martire e la sua memoria ricorre il 25 agosto.