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Epifanio fu un vescovo straordinario in un periodo di estrema confusione e difficoltà per la Chiesa sia a livello politico che teologico. I barbari invadevano l'Italia da nord e la questione monofisita imperversava in Oriente; l'Italia era stata conquistata prima dal re germanico Odoacre (ca. 430-493) e dopo la sua morte dall'ostrogoto Teodorico il Grande (ca. 450-526), che l'avrebbe dominata fino alla sua morte. Le conquiste barbariche portarono gli abitanti locali a condizioni di estrema miseria, oppressi da tasse pesantissime e ridotti alla fame. Epifanio ricostruì Pavia dopo che era stata distrutta da Odoacre e fu un grande propugnatore dei diritti e del benessere del popolo; riuscì per esempio a far liberare molte persone imprigionate dagli eserciti invasori, e anche a far ammorbidire le leggi e le imposte più dure. Lottò perché un quarto delle entrate della Chiesa fosse distribuito ai poveri e fu inviato da più papi come loro emissario presso Odoacre e Teodorico (che essendo figlio di una cattolica, Eucleuva, era facile da convincere). Epifanio ebbe anche un ruolo nel quadro dell'evoluzione dei rapporti tra il papato e l'impero romano: essendosi susseguita a Bisanzio una serie di imperatori relativamente deboli, papa Felice II (483-492) e il suo energico successore, Gelasio I (492-496), riuscirono ad affermare l'indipendenza della Chiesa dal potere civile; Felice addirittura arrivò a scrivere all'imperatore Zenone: «L'imperatore è un figlio della Chiesa e non un vescovo. Quindi per quanto riguarda la fede, deve imparare e non insegnare».

Epifanio si recò quindi in missione presso l'imperatore Antemio con la speranza di evitare una guerra e poi, con simili interventi, anche presso re Eurico di Tolosa. Svolse la sua ultima missione in Borgogna dove si era recato per ottenere la liberazione di alcune persone fatte prigioniere da nuovi invasori; colpito da violente febbri, morì al suo ritorno a Pavia.

Osannato quando era ancora in vita per gli straordinari successi pastorali da lui ottenuti in un periodo turbolento, veniva chiamato con gli appellativi di "pacificatore", "gloria d'Italia", "luce dei vescovi". Ennodio, che gli successe come vescovo di Pavia, scrisse un suo panegirico in versi. Nel 963 le sue reliquie vennero traslate a Hildesheim, nella Bassa Sassonia, dove pare siano ancora custodite in una bara d'argento vicino all'altare principale.

MARTIROLOGIO ROMANO. A Pavia, sant’Epifanio, vescovo, che, al tempo delle invasioni barbariche, si impegnò molto per la riconciliazione dei popoli, per la liberazione dei prigionieri e per la ricostruzione della città distrutta.