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Melezio svolse una parte importante nelle ingarbugliate vicende della Chiesa d'Oriente durante le lunghe controversie ariane e le conseguenti lotte di potere. Oltre al fatto che nacque a Melitene da una distinta famiglia dell'Armenia minore, non si conosce in pratica nulla della prima parte della vita di Melezio, ma dal momento in cui divenne un eminente ecclesiastico fu celebre per i modi concilianti con cui cercò di guadagnarsi la fiducia sia degli ortodossi — sostenendo il Credo del concilio di Nicea (325) — sia degli ariani.

Nominato vescovo di Sebaste in Armenia, incorse qui nel primo dei numerosi conflitti che lo avrebbero portato a condurre una vita episcopale straordinariamente instabile. Messo in fuga da una fazione avversaria, dapprima si ritirò nel deserto e poi fu trasferito a Berea, in Siria (di cui, secondo lo storico ecclesiastico Socrate, fu vescovo).

Da molti decenni la Chiesa di Antiochia era in mano all'arianesimo, forte del sostegno imperiale. Il suo vescovo, Eustazio, celebre teologo e saldo oppositore dell'arianesimo, era stato costretto all'esilio in Tracia (331) da una fazione guidata da Eusebio di Nicomedia; sulla sede di Antiochia si era quindi imposta una serie di vescovi favorevoli alla posizione ariana. Quando sorsero diverse fazioni all'interno dell'arianesimo e si giunse all'espulsione dell'ultimo vescovo ariano della città, Eudossio, alcuni tra ortodossi e ariani si accordarono sulla scelta di Melezio come successore: era il 361, ultimo anno dell'imperatore d'Oriente Costanzo II, figlio di Costantino e fermo sostenitore dell'arianesimo. Le divisioni non cessarono: da un lato altri ortodossi si opposero alla sua nomina, ritenendo che egli sarebbe stato troppo benevolo verso gli ariani che lo avevano eletto, dall'altro questi speravano effettivamente di venire da lui favoriti.

Alla prova dei fatti Melezio disilluse i secondi: quando Costanzo visitò Antiochia, infatti, ordinò a lui e ad altri prelati di spiegare il versetto del libro dei Proverbi: «Il Signore mi ha creato all'inizio della sua attività» (8, 22) che, pur riferendosi alla "sapienza", era spesso invocato dai seguaci di Ario a dimostrazione della natura creata del Figlio. Melezio interpretò il testo in modo chiaramente contrastante, legandolo all'Incarnazione e non alla processione del Figlio dal Padre, cosicché gli ariani, adirati, persuasero Costanzo a esiliarlo nell'Armenia minore e ad assegnare la sede a Euzoio; scoppiava, così, il cosiddetto scisma di Antiochia, di fatto già sorto da quando, nel 331, aveva avuto luogo l'allontanamento di Eustazio. Secondo lo storico Socrate la spiegazione del testo non fu tenuta alla presenza dell'imperatore (come riportano invece Teodoreto ed Epifanio), ma «l'imperatore, venendo informato di questo, ordinò che Melezio venisse mandato in esilio, e fece sì che Euzoio, prima deposto insieme ad Ario, fosse insediato nella sede di Antiochia al suo posto. Tuttavia quanti erano legati a Melezio si allontanarono dal gruppo ariano, e tennero le loro assemblee a parte. Nondimeno, coloro che all'inizio avevano abbracciato l'opinione della consustanzialità (honwaisios) del Padre e del Figlio non comunicavano con loro, perché Melezio era stato ordinato dagli ariani, e i suoi seguaci erano stati battezzati da loro. Così la Chiesa di Antiochia si divise, separando persino coloro le cui opinioni in materia di fede corrispondevano esattamente» (H.E., 2, 44).

Alla morte di Costanzo gli succedette come imperatore il cugino Giuliano e, sotto il regno suo e dei successori, Melezio fu esiliato e richiamato numerose volte: prima Giuliano tentò di ripristinare il paganesimo; poi, morto questi (363), Gioviano riportò il cristianesimo nella posizione ricoperta sotto Costanza e tenne Melezio in alta considerazione; pochi anni dopo il suo successore Valente simpatizzò per gli ariani. Gli intrighi per il potere fluivano e rifluivano. Quando, alla morte di Valente nel 378, Melezio fu reinsediato come vescovo, trovò ad Antiochia un altro contendente ortodosso, Paolino, riconosciuto da Roma e da Atanasio (2 mag.), campione della linea ortodossa, mentre egli godeva del sostegno della maggior parte dei cristiani di Antiochia.

Girolamo (30 set.) si appellò a papa Damaso perché imponesse una soluzione da Roma: «Non so nulla dí Vitale; respingo Melezio; non ho niente a che fare con Paolino. "Chi non raccoglie con te, disperde"». Basilio di Cesarea (Basilio Magno, 2 gen.) riteneva però che solo il riconoscimento di Melezio potesse mettere fine allo scisma e tentò di riconciliare quest'ultimo con Roma. Scrivendo a Terenzio, diceva: «Non riuscirò mai a convincermi [...] di ignorare Melezio, o a dimenticare la Chiesa che è sotto di lui, o a ritenere piccole, o di poca importanza per la verità della religione le questioni che hanno originato la divisione». Basilio morì nel 379, e Melezio rimase il maggiore esponente della fazione ortodossa. Nell'autunno di quello stesso anno convocò un sinodo ad Antiochia, in cui centocinquantadue vescovi dichiararono la loro comunione con Roma in materia di fede. La politica imperiale, intanto, spingeva nello stesso senso: Graziano, imperatore d'Occidente, emanò nel 380 un editto che riconosceva la dottrina cattolica della fede conforme al Credo niceno. L'idea di un secondo concilio ecumenico si era via via fatta strada fin dalla morte di Valente e nel 381 Teodosio I, imperatore d'Oriente, lo convocò a Costantinopoli e qui Melezio guidò i vescovi orientali e presiedette alla prima sessione. Morì inaspettatamente solo pochi giorni dopo l'apertura e tutti i padri conciliare e i fedeli di Costantinopoli parteciparono al funerale, perché Melezio si era reso caro a tutti grazie alla mitezza evangelica del proprio carattere conservatasi anche in circostanze estremamente logoranti. S. Gregorio di Nissa (10 gen.) pronunciò l'orazione funebre, ricordando il «dolce aspetto quieto» di Melezio e il «suo sorriso raggiante, la cui mano gentile assecondava la gentile voce». S. Giovanni Crisostomo (13 set.) tenne un altro elogio in suo onore nel quinto anniversario della morte. Entrambi i testi sono tuttora esistenti, mentre il nuovo Martirologio Romano ne menziona ancora un altro, opera di S. Gregorio Nazianzeno (2 gen.).

MARTIROLOGIO ROMANO. Commemorazione di san Melezio, vescovo di Antiochia, che per la sua fede nicena fu ripetutamente mandato dall’esilio e poi, mentre presiedeva il Concilio Ecumenico Costantinopolitano I, passò al Signore; di lui san Gregorio di Nissa e san Giovanni Crisostomo celebrarono le virtù con somme lodi.