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Secondo il Libar Poraificalis Zosimo era di origine greca. Probabilmente di discendenza ebraica, dato che era figlio di un presbitero di nome Abramo. Succedette nel 417 a papa Innocenzo I e non si conosce nulla della sua vita e carriera. Durante i due anni del suo breve pontificato si fece promotore di due importanti decisioni, che in seguito suscitarono le critiche degli studiosi.

La prima riguardava le dottrine pelagiane. Su istanza dell'episcopato nordafricano, Innocenzo I aveva condannato i pelagiani, che negavano la dottrina del peccato originale, come eretici.

Pelagio e il suo discepolo Celestino si appellarono a Zosimo. Pelagio scrisse una lettera in difesa del suo nuovo trattato sul libero arbitrio, e Celestino ottenne un'udienza personale con il papa. Zosimo, impressionato dalle loro assidue preghiere, e forse dal fatto che si appellavano alla sua autorità, cambiò il giudizio del suo predecessore e rimproverò i vescovi africani di essere stati troppo precipitosi e di aver dato peso a rapporti pregiudiziali.

Molto allarmati i vescovi gli risposero seccamente che la condanna di Innocenzo I doveva essere considerata valida. Zosimo esitò per sei mesi.

I vescovi si riunirono nel novembre del 417 e si appellarono all'imperatore Onorio, che condannò a sua volta Pelagio e Celestino. Zosimo si conformò alla decisione dell'imperatore e le dottrine pelagiane furono nuovamente dichiarate eretiche.

Zosimo ebbe anche rapporti difficili con i vescovi nordafricani, per l'appello irregolare rivolto a Roma da un sacerdote, Apiario di Sicca Veneria, che era stato condannato dai vescovi della sua giurisdizione perché conduceva una vita immorale. La legge canonica nordafricana proibiva di appellarsi a Roma, ma il papa accolse comunque la richiesta e prosciolse Apiario. Nuovamente i vescovi africani protestarono e ribadirono la correttezza della loro decisione, ma la questione si protrasse e non poté essere definita prima della morte di Zosimo.

Zosimo è stato criticato per la fermezza e la scarsa diplomazia nei confronti della Chiesa nordafricana, oltre che per aver perseguito politiche tendenti a provocare discordia; ma queste erano le decisioni di un papa agli inizi del suo ufficio, che visse troppo poco. E risaputo che nei suoi ultimi mesi di vita fece esperienza di molti stati catalettici di tale gravità da far supporre che fosse morto, Il Liber Pantificalis presenta un aspetto più positivo del suo pontificato: promulgò diversi decreti su questioni liturgiche e la disciplina clericale, inclusi quello che obbligava i diaconi a indossare il manipolo e quello di benedire le candele pasquali nelle parrocchie.

MARTIROLOGIO ROMANO. A Roma sulla via Tiburtina presso San Lorenzo, deposizione di san Zosimo, papa.